Den streetsmarte tyv Nathan Drake (Tom Holland) bliver rekrutteret af den erfarne skattejæger Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) for at genvinde en formue, som Ferdinand Magellan mistede for 500 år siden. Hvad der starter som et tyveri for duoen, bliver et jordomrejsende, hårdhændet kapløb for at nå præmien før den hensynsløse Moncada (Antonio Banderas), som tror på, at han og hans familie er de retmæssige arvinger. Hvis Nate og Sully kan tyde ledetrådene og løse et af verdens ældste mysterier, står de til at finde 5 milliarder dollar i skatte og måske endda Nates forsvundne bror… men kun hvis de kan lære at arbejde sammen.