Adventure-komedien ’The Sisters Brothers’ udspilles i det vilde vesten engang i 1850’erne, hvor brødrene Eli og Charlie Sisters er to notoriske drabsmænd og nådesløse dusørjægere. Nu er de på jagt efter Hermann Kermit Warm, som efter sigende skulle have fundet en genial måde at finde guld på. Han skylder en god sum penge og skal fanges – død eller levende. Helst det første.