Baseret på bestseller-romanerne af Elena Ferrante følger „My Brilliant Friend‟ Elena Greco og den vigtigste ven i hendes liv, Raffaella “Lila” Cerullo. Efter at have mødt hinanden som børn i 1950’ernes Napoli, løber deres historie over 60 år og udforsker mysteriet om Lila – Elenas geniale bedste ven og på en måde hendes værste fjende. Det fjerde kapitel i sagaen, med titlen „Historien om det mistede barn‟, følger Elena og Lila i deres voksne liv. Her bliver de viklet ind i Italiens urolige tid i slutningen af 1980’erne, nær slutningen af årtier med politisk vold og social uro.

10 episoder, en episode udgives ugentligt.