Stjernespækket parodi på den eksplosive kultserie MacGyver, med blandt andre Will Forte, Kristen Wiig, Laurence Fishburne og Ryan Phillipe. Ti år efter filmen af ​​samme navn bliver MacGruber endelig løsladt efter et langt fængselsophold og genforenes med sine lejesvende, Vicki St. Elmo og Dixon Piper. MacGruber har nu kun ét mål i tankerne, nemlig at tilintetgøre sin ærkefjende, Enos Queeth.